Chất chỉ điểm ung thư (Cancer Makers)

I. Chất chỉ điểm ung thư là gì?

       Chất chỉ điểm ung thư là những chất do các tế bào ung thư hoặc các tế bào khác của cơ thể sản xuất đáp ứng với ung thư hoặc một số bệnh lành tính. Hầu hết chất chỉ điểm ung thư vẫn được các tế bào bình thường sản xuất nhưng lượng các chất này sẽ tăng rất nhiều trong trường hợp ung thư. Có thể phát hiện chất chỉ điểm ung thư trong máu, nước tiểu, phân, tổ chức u hay các tổ chức khác, hoặc trong dịch cơ thể của một số bệnh nhân ung thư.

      Hầu hết chất chỉ điểm ung thư là những protein nghĩa là có tính kháng nguyên nhưng không phải tất cả các kháng nguyên ung thư đều có thể dùng như là chất chỉ điểm ung thư.

      Gần đây,những đặc điểm biểu lộ gen và những thay đổi của DNA cũng bắt đầu được dùng như là chất chỉ điểm ung thư.Những chất chỉ điểm ung thư loại này có tính đặc hiệu cao với từng tổ chức ung thư.

      Cho đến nay,đã xác định và sử dụng trên lâm sàng hơn 50  chất chỉ điểm ung thư khác nhau.Một số ít chỉ liên quan đến một loại ung thư duy nhất,trong khi những chất khác liên quan đến hai hoặc nhiều loại ung thư khác nhau. Không có chất chỉ điểm ung thư “toàn năng” có khả năng phát hiện bất  kỳ một loại ung thư nào.

      Có một số giới hạn trong việc sử dụng các chất chỉ điểm ung thư.Đôi khi những trường hợp không phải là ung thư cũng có thể làm tăng lượng chất chỉ điểm ung thư. Ngoài ra,không phải ai bị ung thư cũng có lượng chất chỉ điểm ung thư liên quan đến loại ung thư này tăng cao.

      II. Vai trò của chất chỉ điểm ung thư:

      Các chất chỉ điểm ung thư được dùng để phát hiện,chẩn đoán và theo dõi điều trị một số bệnh ung thư.Dù một lượng cao chất chỉ điểm ung thư có thể gợi ý một trường hợp ung thư,chỉ một mình xét nghiệm này không đủ để xác định chẩn đoán ung thư mà phải kết hợp với các kết quả lâm sàng và cận lâm sàng khác như sinh thiết,chẩn đoán hình ảnh..v.v..

      Định lượng chất chỉ điểm ung thư trước điều trị giúp bác sĩ điều trị lập kế hoạch điều trị thích hợp.Trong một số trường hợp ung thư,lượng chất chỉ điểm ung thư phản ánh giai đoạn (mức độ lan rộng) của bệnh và /tiên lượng bệnh nhân (diễn tiến và kết quả ).

      Cũng có thể định lượng định kỳ chất chỉ điểm ung thư trong thời gian điều trị ung thư để theo dõi và kiểm tra hiệu quả điều trị.

      Sau khi chấm dứt điều trị,định lượng chất chỉ điểm ung thư giúp theo dõi và phát hiện tái phát.

      III. Có thể sử dụng các chất chỉ điểm ung thư để sàng lọc ung thư không?

      Vì có thể sử dụng các chất chỉ điểm ung thư để đánh giá đáp ứng của ung thư với điều trị và tiên lượng bệnh,các nhà nghiên cứu hy vọng chúng cũng hữu ích trong các xét nghiệm sàng lọc nhằm phát hiện sớm ung thư trước khi các triệu chứng xuất hiện.

      Muốn đáp ứngđược yêu cầu này,các xét nghiệm sàng lọc phải có độ nhạy rất cao ( có thể xác định chính xác có bệnh) và tính đặc hiệu rất cao (có khả năng xác định chính xác không bị bệnh).Nếu một xét nghiệm có độ nhạy cao,xét nghiệm này sẽ nhận biết hầu hết những người bị bệnh,nghĩa là rất ít khi cho kết quả âm tính giả.Nếu xét nghiệm có tính đặc hiệu cao,sẽ có rất ít người có kết quả dương tính mà không bị bệnh,nói cách khác, có rất ít kết quả dương tính giả.

      Dù các các chất chỉ điểm ung thư vô cùng hữu ích trong việc xác định ung thư có đáp ứng vói điều trị hay không,hoặc đánh giá nguy cơ tái phát,cho đến nay vẫn chưa có một xét nghiệm phát hiện chất chỉ điểm ung thư nào có độ nhạy và tính đặc hiệu đủ để dùng trong việc sàng lọc ung thư.

      Đã có nhiều công trình nghiên cứu có hệ thống đánh giá khả năng này,ví dụ với PSA hay CA 125,nhưng kết quả cho thấy các chất chỉ điểm ung thư này cũng tăng trong những bệnh lành tính.

      Do đó ngày nay,các nhà nghiên cứu đã chuyển hướng sang một lĩnh vực mói có tên là proteomics,chuyên nghiên cứu cấu trúc,chức năng và hình thức biểu lộ của protein,và hy vọng sẽ có được các chất chỉ điểm sinh học có khả năng nhận ra bệnh ung thư ở giai đoạn sớm,tiên đoán hiệu quả của điều trị và đánh giá được nguy cơ tái phát sau khi chấm dứt điều trị.

      IV. Các chất chỉ điểm ung thư đang được sử dụng:

     1.Tái phối trí gen ALK: Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ,u lympho tế bào lớn.

     2.Alpha-fetoprotein (AFP): Ung thư gan (HCC),ung thư tế bào mầm.

     3.Beta-2-microglobulin(B2M): Đa u tủy,lơxêmi kinh dòng lymphô,một vài u lymphô.

     4.Beta-hCG:Choriocarcinoma, ung thư tinh hoàn.

     5.BCR-ABL:Lơxêmi kinh dòng tủy.

     6.Đột biếnV600E BRAF: U sắc tô da, ung thư đại tràng.

     7.CA 15.3/CA 27,29: Ung thư vú

     8.CA 19.9:Ung thư tụy,ung thư đại tràng,một số ung thư tiêu hóa (túi mật,ống mật,dạ dày)

     9.CA 125:Ung thư buồng trứng.

   10.Calcitonin:Ung thư tủy tuyến giáp.

   11.Calretinin:Mesothelioma,sex cord-gonadal stromal tumor,adrenocortical  carcinoma,synovial sarcoma.

   12.Carcinoembrionic antigen(CEA):Ung thư đường tiêu hóa,ung thư cổ tử cung,ung thư phổi,ung thư buồng trứng,ung thư vú,ung thư đường tiết niệu.

   13.CD 20:U lymphô không Hodgkin.

   14.CD 34:Hemangiopericytoma/solitary fibrous tumor,pleomorphic lipoma,gastro- intetsinal stromal tumor,dermatofibrosarcoma protuberans.

   15.CD45(PTPRC): U lymphô,lơxêmi,hystiocytic tumor.

   16.CD 99:Ewing sacoma,primitive neuroectodermal tumor,hemangiopericytoma/ solitary fibrous tumor, synovial sarcoma,lymphoma,leukemia, sex cord-gonadal stromal tumor.

   17. CD 117: Gastrointesstinal stromal tumor,mastocytosis,seminoma.

   18.Chromogranin A:Neuroendocrine tumor.

   19.NST 3,7,17 và 9p21:Ung thư bàng quang.

   20.Cytokeratin fragment 21-1(CYFRA 21-1):Ung thư phổi

   21.Desmin:Sarcoma cơ trơn, sarcoma cơ vân,endometrial stromal sarcoma.

   22.Epithelial membrane protein(EMA):Nhiều loại sarcoma,meningioma,nhiều loại carcinoma.

   23.Phân tích đột biến EGFR:Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ.

   24.Thụ thể Estrogen/thụ thể Progesterone:Ung thư vú

   25.Fibrin/Fibrinogen:Ung thư bàng quang.

   26.Yếu tố VIII,CD 31 FL1: Sarcoma mạch máu.

   27.Glial fibrillary acidic protein (GFAP):Glioma(astrocytoma,ependynoma)

   28.Gross cystic disease fluid protein(GCDFP-15):Ung thư vú,ung thư buồng trứng, ung thư tuyến nước bọt.

   29.HE4:Ung thư buống trứng

   30.HER2/neu: ung thư vú,ung thư dạ dày,ung thư thực quản.

   31.HMB45:U sắc tố,PEComa(ví dụ angiomyolipoma),clear cell carcinoma, adrenocortical carcinoma.

   32.Immunoglobulin:Đa u tủy(bệnh Kahler),bệnh Waldenstrom.

   33.Inhibin: Sex cord-gonadal stromal tumor, adrenocortical carcinoma,hemangio- blastoma.

   34.Phân tích đột biến KRAS:Ung thư đại tràng,ung thư phổi không phải tế bào nhỏ.

   35.KIT: Gastrointestinal stromal tumor,mucosal melanoma.   

   36.Lactate dehydrogenase (LDH):Ung thư tế bào mầm.

   37.MART-1(Melan-A): U sắc tố,u do steroid gây nên(adrenocortical carcinoma, hemangioblastoma).

   38.Myo D1:Rhabdomyosarcoma,small,round,blue cell tumor.

   39.Muscle-specific-actin(MSA):Myosarcoma (sarcoma cơ trơn, sarcoma cơ vân).

   40.Nuclear matrix protein 22:Ung thư bàng quang.

   41.Neurofilament: Neuroendocrine tumor, ung thư phổi tế bào nhỏ. 

   42.Neuron-specific enolase(NSE): Neuroendocrine tumor, ung thư phổi tế bào nhỏ,

 ung thư vú.

   43.Placental alkaline phosphatase(PLAP):Seminoma,dysgerminoma,embryonal carcinoma.

   44.Prostate-specific antigen(PSA):Ung thư tuyến tiền liệt.

   45.S100 protein: Sarcoma(neurosarcoma,lipoma,chondrosarcoma),astrocytoma,

gastrointestinal stromal tumor,ung thư tuyến nước bọt,một vài loại adenocarcinoma,

hitiocytic tumor(dendritic cell,macrophage),u sắc tố.

   46.Smooth muscle actin(SMA): Gastrointestinal stromal tumor,sacoma cơ trơn,

PCComa.

   47.Synaptophysin: Neuroendocrine tumor

   48.Thyroglobulin:Ung thư tuyến giáp(không thấy trong ung thư tủy tuyến giáp)

   49.Tumor M2-PK:Ung thư đại tràng,vú,thận,phổi,tụy,thực quản,dạ dày,cỏ tử cung,buồng trứng.

   50.Vimentin: Sarcoma,carcinoma tế bào thận,ung thư nội mạc tử cung,carcinoma phổi,u lymphô,lơxêmi,u sắc tố.

     V. Các chất chỉ điểm ung thư phổ biến:

     1.Alpha-fetoprotein(AFP): là protein bình thường chính,thành phần chủ yếu của huyết tương bào thai,do gan,túi noãn hoàng sản xuất,có cấu trúc chuỗi giống với albumin.

     Lượng AFP đạt mức tối đa vào cuối tuần thứ 12 của thai kỳ(khoảng 3mg/ml),sau đó giảm dần đến lượng bình thường của người lớn vào tháng thứ 8-12 sau khi sinh.

     Ở phụ nữ có thai,định lượng AFP trong máu hoặc nước ối là một trong những xét nghiệm sàng lọc các dị tật bẩm sinh:AFP tăng trong khuyết tật hở ống thần kinh,thoát vị rốn và giảm trong hội chứng Down.

      AFP là chất chỉ điểm ung thư của ung thư gan (HCC) và ung thư tế bào mầm. Tuy nhiên AFP cũng tăng ở phụ nữ có thai bình thường và trong một số bệnh gan lành tính  (viêm gan,xơ gan…).

     2.Human chorionic gonadotrop(h)ine(HCG): là một nội tiết tố glycoprotein được sản xuất trong thời kỳ thai nghén do phôi vừa thụ thai và sau đó,do syncytiotrophoblast (một phần của nhau thai).Một số khối u ung thư cũng sản xuất nội tiết tố này,do đó,ở những người không có thai,những lượng lớn HCG có thể cho phép chẩn đoán ung thư. Tuyến não thùy của nam giới lẫn nữ giới cũng sản xuất một chất giống HCG gọi là luteinizing hormone(LH).

     HCG tương tác với thụ thể LHCG và khởi động việc duy trì thể vàng(corpus luteum) trong suốt thời kỳ đầu của thai kỳ,làm chúng sản xuất nội tiết tố progesterone.Nội tiết tố này tạo cho tử cung một hệ thống dày đặc mạch máu và mao mạch nhằm duy trì sự phát triển của bào thai.

     Do rất giống LH,HCG cũng được dùng trên lâm sàng để tạo rụng trứng ở buồng trứng cũng như sản xuất testosterone ở tinh hoàn.

     HCG cũng giữ vai trò trong sự biệt hóa /tăng sinh tế bào và có thể hoạt hóa hiện tượng cái chết theo chương trình.

     HCG có thể được sử dụng như chất chỉ điểm ung thư của một số ung thư như seminoma,choriocarcinoma,u tế bào mầm,thai trứng,u quái ,islet cell tumorvà ung thư tinh hoàn.Kết hợp với AFP,HCG là một chất chỉ điểm ung thư tuyệt vời để theo dõi u tế bào mầm.

     3.Carcinoembryonic antigen(CEA): là một protein được thấy trong nhiều loại tế bào nhưng có liên quan đến ung thư và bào thai đang phát triển.CEA là một trong những kháng nguyên ung thư đầu tiên dược phát hiện và sử dung để chẩn đoán ung thư.

     Dù được phát hiện đầu tiên trong ung thư đại tràng,lượng CEA tăng cao không đặc hiệu cho ung thư đại tràng lẫn các bệnh ung thư nói chung.Ngoài ung thư đại tràng,CEA cũng tăng cao trong ung thư tụy, ung thư dạ dày, ung thư phổi và ung thư vú.CEA cũng tăng cao trong mốt số bệnh lành tính như xơ gan,viêm ruột,bệnh phổi mạn tính và viêm tụy. CEA cũng tăng ở 19% người hút thuốc và 3% người chứng khỏe mạnh bình thường.

     Tuy không đủ khả năng sàng lọc ung thư cho quần thể người khỏe mạnh,CEA rất được dùng để theo dõi tái phát vì có thể báo trước tái phát đến nhiều tháng.  

     4.Prostate- specific antigen(PSA): là một glycoprotein do tế bào biểu mô của tuyến tiền liệt tiết ra,có chức năng làm cục đông tinh dịch loãng ra,tạo điều kiện để tinh trùng có thể bơi tự do trong tinh dịch.Người ta cũng tin rằng PSA làm loãng dịch nhầy cổ tử cung, giúp tinh trùng dễ xâm nhập.

     Ơ người bình thường lượng PSA trong máu rất thấp.Lượng PSA tăng cao gợi ý có ung thư tuyến tiền liệt.Tuy nhiên cũng có trường hợp bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt  nhưng lượng PSA không tăng (âm tính giả) 

     PSA cũng có thể tăng trong viêm tuyến tiền liệt,tăng sản tuyến tiền liệt hoặc khi vừa mới xuất tinh(dương tính giả).

     Hầu hết PSA trong máu đều gắn vào protein, trừ một lượng rất ít gọi là PSA tự do.Ở người bị ung thư tuyến tiền liệt  ,tỷ lệ PSA tự do/PSA toàn phần(f PSA/t PSA)giảm.Nguy cơ bị ung thư tuyến tiền liệt  tăng nếu tỷ lệ này nhỏ hơn 25%.Tỷ lệ này càng thấp thì nguy cơ bị ung thư tuyến tiền liệt  càng cao.

     5.CA 125: là kháng nguyên có mặt trong 80% trường hợp ung thư buồng trứng,CA 125 là chất chỉ điểm ung thư được phát hiện bởi kháng thể đơn dòng OC125 được sản xuất bằng cách gây miễn dịch chuột bằng tế bào ung thư buồng trứng người.CA125 lưu hành trong máu bệnh nhân,do đó được dùng như một chất chỉ điểm ung thư.

     Ca125 là chất chỉ điểm ung thư được sử dụng rộng rãi trong việc phát hiện và theo dõi ung thư hệ sinh sản ở phụ nữ,bao gồm ung thư tử cung,vòi trứng và buồng trứng.CA125 cũng tăng trong ung thư tụy,phổi,vú và đại tràng.Tuy nhiên cần lưu ý là CA125 cũng tăng ở phụ nữ có thai hoặc trong kỳ kinh,cũng như trong một số bệnh không phải là ung thư như u nang buồng trứng,endometriose,viêm màng ngoài tim,viêm gan,xơ gan,viêm phúc mạc và ngay cả ở 1-2% người bình thường.

     Trong trường hợp ung thư đã được chẩn đoán,lượng CA125 được xem là chất biểu thị  

cho biết hiệu quả của điều trị.

     6.CA15.3: thường tăng trong ung thư vú,nhưng cũng tăng trong nhiều bệnh không phải là ung thư như xơ gan,bệnh lành tính của vú và buồng trứng.

     7.CA19.9: tăng trong 21-42% trường hợp ung thư dạ dày,20-40 trường hợp ung thư đại tràng,71-93% ung thư tụy.

     8.CA 72.4: được tìm thấy trong tế bào biểu bì bào thai.Lượng CA72.4 ở người lớn bình thường vào khoảng 2-4 IU/ml.

      CA72.4 là chất chỉ điểm ung thư có tính đặc hiệu cao.Lượng CA72.4 tăng trong ung  thư dạ dày.Kết hợp với CEA,đây là xét nghiệm có độ nhạy và tính đặc hiệu cao.

      Ca72.4 cũng tăng trong ung thư buồng trứng.Nhưng đôi khi,trong những trường hợp viêm lành tính,lượng CA72.4 cũng tăng đến 7 IU/ml.

CEA là tên viết tắt của kháng nguyên carcinoembryonic. CEA có thể tìm thấy trong nhiều tế bào khác nhau của cơ thể, nhưng thường liên kết với các khối u nhất định và phát triển thai nhi.

Từ "carcinoembryonic" phản ánh rằng CEA là sản phẩm của một số bệnh ung thư ("carcino-"). Là xét nghiệm đo nồng độ carcinoembryonic antigen trong máu. CEA bình thường chỉ có trong ruột của thai nhi. Sau khi sanh, CEA biến mất và không còn phát hiện trong huyết thanh nữa. Tuy nhiên, CEA có thể tăng trong nhiều bệnh lý như ung thư đại tràng và người hút thuốc lá cũng có thể làm tăng  lượng CEA. Xét nghiệm này thường được sử dụng để theo dõi sự đáp ứng điều trị của bệnh ung thư và tầm soát ung thư.

CEA là một dấu hiệu sinh học ung thư nhưng có nhiều yếu tố có thể làm tác động đến kết quả xét nghiệm như bệnh nhân hút thuốc lá nhiều, đang bị bệnh viêm nhiễm nào đó, đang dùng thuốc, có thai, kinh nguyệt, thậm chí có thể do trục trặc kỹ thuật của phòng xét nghiệm (thuốc thử nhạy quá)... Vì vậy, dấu hiệu sinh học ung thư chỉ có giá trị tham khảo chứ không xác định chắc chắn là bị ung thư hay không.

Vì vậy, xét nghiệm máu để tìm dấu hiệu sinh học ung thư chỉ là một biện pháp kỹ thuật, là phương tiện giúp tầm soát để có thể phát hiện sớm ung thư và theo dõi sự tiến triển của ung thư. Lượng dấu hiệu sinh học trong máu có thể đo đều đặn suốt quá trình điều trị để theo dõi độ chịu thuốc của người bệnh...

Có người do nhận thức chưa đầy đủ nên khi nhìn thấy kết quả CEA tăng cao đã vội vàng kết luận: “CEA tăng cao trong máu như thế chắc là bị ung thư rồi!”. Một câu nói vô tình của nhân viên y tế có thể khiến người bệnh lo lắng dẫn đến suy sụp tinh thần.  

Phạm vi bình thường của nồng độ CEA trong máu của một người bình lớn không hút thuốc là < 2.5 ng/ml và cho một người hút thuốc lá là < 5.0 ng/ml.

CEA  là một thử nghiệm dung để tầm soát khối u, đặc biệt là ung thư đường tiêu hóa mà thường gặp CEA tăng trong bệnh lý ung thư của đại tràng và trực tràng. When the CEA level is abnormally high before surgery or other treatment, it is expected to fall to normal following successful surgery to remove all of the cancer. Khi có khối u ở đường tiêu hoá bao gồm cả lành tính và ác tính đều có thể làm tăng mức độ CEA. Ngoài ra The most frequent cancer which causes an increased CEA is cancer of the colon and rectum.những bệnh ung thư khác như ung thư tuyến tụy, dạ dày, vú, phổi, buồng trứng và tuyến giáp hay hút thuốc, nhiễm trùng, bệnh viêm ruột, viêm tụy, xơ gan, và một số khối u lành tính cũng có thể có nồng độ CEA tăng cao.Chemotherapy and radiation therapy can cause a temporary rise in CEA due to the death of tumor cells and release of CEA into the blood stream.Benign disease does not usually cause an increase above 10 ng/ml. Bệnh lành tính thường không gây ra tăng trên 10 ng / ml.

Tóm lại, giá trị tăng bất thường của CEA có thể gặp trong các bệnh như:

-Ung thư đại tràng

-Ung thư vú

-Ung thư phổi

-Ung thư tuỵ tạng

-Ung thư tuyến giáp

-Carcinoma niệu-sinh dục

-Bệnh lý viêm dạ dày- ruột( chẳng hạn như viêm loét đại tràng, viêm túi thừa, viêm túi mật, viêm tuỵ)

-Xơ gan

-Những bệnh lý khác của gan

-Loét dạ dày 

-Hút thuốc lá nhiều

-Nhiễm trùng phổi

Vì vậy không nên quá lo lắng khi nhận kết quả xét nghiệm CEA tăng, khi đó nên tìm gặp bác sĩ để tư vấn. Nếu kết quả xét nghiệm CEA tăng cao >10ng/ml thì bác sĩ sẽ chỉ định thử nghiệm thêm DR. 70 để tầm soát. Nói chung CEA hay DR. 70 chỉ là những thử nghiệm có giá trị tầm soát, có giá trị tham khảo chứ không có giá trị khẳng định nên đừng quá bi quan hay lo lắng thái quá đôi khi dẫn đến suy sụp tinh thần. Do đó lời khuyên tốt nhất khi có xét nghiệm CEA tăng cao nên đến gặp bác sĩ để tư vấn, không nên gặp thầy lang hay những người thiếu hiểu biềt về chuyên môn.